Epilepsi Nyhedsbrevet

En tocifret millionpulje fra Lundbeckfonden kan i løbet af de næste fem år bane vejen for mere individuel behandling af børn med sjældne, genetiske epilepsier.

De alvorligste epilepsier er dem, der opstår meget tidligt i livet, og for tre år siden havde en gruppe forskere fra Epilepsihospitalet Filadelfia i Danmark og University of Sydney i Australien et gennembrud, da de fandt ud af, at nogle af de allertidligste epilepsier er forbundet med særlige genetiske mutationer, der medfører et overaktivt GABA-system. Et meget overraskende fund, da man hidtil havde antaget, at denne type mutationer kun kunne medføre et underaktivt GABA-system.

I samarbejde med forskere ved Københavns Universitet har holdet bag opdagelsen nu fået en bevilling på 20 mio. kr. fra Lundbeckfonden til et nyt, meget omfattende, tværfagligt og internationalt projekt, hvor de skal fortsætte forskningen og undersøge, hvad der sker på celleniveau i mus og menneskeceller, når disse mutationer er på spil. Projektet skal give bedre forståelse af, hvordan epilepsien opstår.

“Vi vil undersøge, hvordan musene opfører sig, karakterisere deres epilepsi og undersøge, hvad der foregår i deres hjerner, for det er svært at forstå, at både opregulering og nedregulering af GABA-systemet kan give epilepsi. Dybest set ved vi ikke, hvorfor det sker, og målet er at få svar på det,” fortæller Rikke Steensbjerre Møller, professor ved Epilepsihospitalet Filadelfia, der står i spidsen for projektet.

Forskerne vil sideløbende undersøge, om nogle af de behandlinger, der allerede er på markedet, eventuelt kan bruges til behandling af de helt tidlige epilepsier, og lige så vigtigt om der er behandlinger, man skal undgå. Og endelig vil projektet med tiden måske også kunne danne grundlag for udvikling af nye behandlinger målrettet til patienter med disse mutationer. Et mål, der dog først vil kunne nås om ti-femten år.

Vejen til skræddersyet behandling
GABA er et aminosyre-lignende signalstof, der hæmmer aktivitet i hjernens nerveceller, og indtil opdagelsen for tre år siden formodede man, at de GABA-relaterede epilepsier blev udløst af mutationer, der nedregulerede effekten af GABA i cellerne, såkaldte loss of function-mutationer. Logikken var, at mindre effekt af det aktivitetshæmmende GABA udløser overaktivitet i nervecellerne og dermed skaber den ubalance i hjernen, der udløser epilepsien.

I det tre år gamle studie fandt forskerne imidlertid enkelte epilepsipatienter med mutationer, der øgede effekten af GABA, såkaldte ‘gain of function-mutationer’, og efterfølgende har undersøgelser blandt en større gruppe patienter vist, at nogle af de tidligste og sværeste epilepsiformer er forbundet med disse gain of function-mutationer, hvor epilepsien tilsyneladende udløses af overaktivitet i de berørte hjerneceller.

Den nye viden forventes i første omgang at bane vejen for bedre behandling af den lille gruppe svært syge børn, der allerede kort efter fødslen udvikler epilepsi.

“Vores ambition er at få en forståelse af mekanismen, og hvad der sker i hjernen hos børn med disse mutationer, for når vi forstår, hvad der sker på netværksniveau, er det nemmere at se, om nogle af de lægemidler, vi allerede har, kan afhjælpe dysfunktionen. Eller vi kan se, at der er lægemidler man ikke skal give til disse børn. Det lange seje træk bliver så at finde en ny skræddersyet behandling til disse børn,” siger Rikke Steensbjerre Møller.

En tværfaglig indsats
Danske Philip K. Ahring, der er lektor ved University of Sydney’s Faculty of Medicine har foretaget de mange analyser i studierne, der ligger til grund for den
ansøgning, der har ført til den nye bevilling fra Lundbeckfonden. I det nye projekt vil han i tæt samarbejde med forskere ved University of Melbourne stå for at kortlægge de epileptiske fænotyper, blandt andet ved at foretage EEG’er på levende mus, og observere deres adfærd og sammenligne den med adfærden hos mennesker med de samme epilepsityper.

Forskere ved Epilepsihospitalet Filadelfia vil sideløbende indsamle og
standardisere kliniske data fra patienter med mutationer i GABA-receptor gener fra hele
verden. Alle disse laboratorie- og kliniske data vil blive sammenholdt og analyseret under
Rikke Steensbjerre Møllers ledelse.

Samtidig vil professor Jakob Balslev Sørensen og lektor Jean-Francois Perrier ved Københavns Universitet være optaget af at foretage avancerede studier af aktiviteten i levende væv fra musehjerner og i opdyrkede menneskelige stamceller.

Projektet er bygget op af fire delmål, og det første er at indsamle så mange gabamutationer fra hele verden som muligt og måle, om de er gain of function- eller loss of function-varianter, samt at se, hvordan sygdommen opfører sig ved de forskellige typer ffGABA-mutationer.
Til det formål bliver der oprettet en online portal, som klinikere på verdensplan kan tilgå for at blive klogere på emnet.
Et andet mål er at undersøge de epileptiske fænotyper i mus, som er blevet genetisk
modificeret, så de har samme mutationer som fundet i nogle patienter.
Derudover vil man på celleniveau foretage målinger i specifikke celler i levende hjernevæv fra disse mus, for at finde ud af, hvordan hjerner med GABA-mutationerne fungerer sammenlignet med normale hjerner.
Tredje mål er at undersøge hvorledes mutationer påvirker aktiviteten af særlige stamceller, som er blevet stimuleret, så de udvikler sig til neuronlignende celler.

Og fjerde og sidste mål er at undersøge, om eksisterende og eksperimentelle lægemidler kan normalisere den epileptiske fænotype dels i levende mus, men også i de særlige stamcellekulturer.

“Noget af det særlige ved dette projekt er, at det virkelig er et transitionelt bench to bedside projekt, der kræver en høj grad af tværfagligt samarbejde. Det er meningen, at vi skal dække hele feltet, og derfor har vi forskere, med mange forskellige fagprofiler, der alle arbejder med forskellige vikler på det samme videnskabelige spørgsmål, og alt peger hen mod at øge forståelsen af GABA-systemet og gain of function i GABA-systemet. Hvorfor disse mutationer giver epilepsi, og hvordan vi kan give patienterne en bedre behandling,” siger Rikke Steensbjerre Møller.

Derfor involverer projektet også en stribe fagpersoner, blandt andet pædiatere, neurologer, neurofysiologer, farmakologer, elektrofysiologer og eksperter på stamceller og musemodeller. Rikke Steensbjerre Møller fortæller, at projektet kun er muligt ved et bredt tværfagligt samarbejde mellem alle disse faggrupper, og Philip K. Ahring vurderer, at det er spændvidden i projektet, der har tiltalt Lundbeckfonden, som har bevilliget det store beløb fra samarbejdsprogrammet Collaborative Projects.

“Jeg tror helt sikkert, at de har honoreret, at vi starter i klinikken, går helt ind i basalforskning, og så vender tilbage til klinikken. Projektet går ikke bare ud på at lære noget mere om GABA-systemet, men også, at man om fem år vil have en bedre mulighed for at behandle disse patienter, selv om vi ikke kan nå at udvikle et nyt lægemiddel,” siger Philip K. Ahring.

Skrevet af Stephanie Hollender